Đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (MEN 2): Nguyên nhân, triệu chứng, cách điều trị

Tổng quan về đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (MEN 2)

Định nghĩa

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2 (MEN 2) là rối loạn di truyền, một hay nhiều tuyến nội tiết hoạt động quá mức dẫn đến hình thành khối u.¹ Các nhà khoa học thống kê có ba tuyến nội tiết bị ảnh hưởng phổ biến nhất là:

• Tuyến giáp: ung thư tuyến giáp dạng tuỷ (MTC). Khối u thường phát triển trong thời thơ ấu và bắt đầu với sự tăng sản tế bào C cạnh nang tuyến giáp. Các khối u thường có nhiều tâm.
• Tuyến cận giáp: cường tuyến cận giáp nguyên phát (PHPT). Cường cận giáp thường do tăng sản nhiều tuyến cận giáp lan tỏa, hoặc u nhiều tuyến cận giáp, và bất thường nhẹ ở chức năng tuyến cận giáp cũng có thể xảy ra ở đa u tuyến nội tiết típ 2A (MEN 2A).
• Tuyến thượng thận: u tuỷ thượng thận (PHEO). U tuỷ thượng thận thường xuất phát từ tuỷ thượng thận, ngoài thượng thận hiếm gặp. Đa số thường là lành tính, nhưng một số có xu hướng tái phát tại chỗ.

Tỷ lệ đa u tuyến nội tiết tuýp 2 trên thế giới là khoảng 1/35000, riêng ở Hoa Kì là 1/30000 – 1/50000.²

Phân loại

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2 được phân thành 2 nhóm nhỏ có các đặc điểm lâm sàng khác nhau:

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2A (MEN 2A)

MEN 2A chiếm đa số, khoảng 95% các trường hợp đa u tuyến nội tiết tuýp 2. MEN 2A được chia thành 4 dạng khác nhau:^3 4

MEN 2A điển hình: đặc trưng bởi sự hiện diện của 3 loại khối u chính:

• Ung thư tuyến giáp dạng tuỷ gần như hầu hết trường hợp (98 – 100%).
• U tuỷ thượng thận chiếm 40 – 50% trường hợp. PHEO trong MEN 2A bắt đầu với tăng sản tủy thượng thận, đa tâm và u cả 2 bên ở hơn 50% trường hợp, trái ngược với u tủy thượng thận nguyên phát.
• PHPT 10 – 20% trường hợp. Cường tuyến cận giáp thường do tăng sản nhiều tuyến cận giáp lan toả, hoặc u nhiều tuyến cận giáp.

MEN 2A kết hợp thoái hoá lichen dạng tinh bột dưới da (CLA).

MEN 2A kết hợp với bệnh phình đại tràng bẩm sinh (Hirschsprung).

Ung thư tuyến giáp dạng tủy thể di truyền trong gia đình (FMTC).

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2B (MEN 2B)

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2B ít gặp hơn 2A, chiếm 5% các trường hợp MEN 2, bao gồm:³

• Ung thư tuyến giáp dạng tủy: khởi phát sớm và nặng ở hầu hết gần 100% bệnh nhân.
• U tủy thượng thận: ảnh hướng tới 50% bệnh nhân trong nhóm MEN 2B.
• U thần kinh ở niêm mạc: là khối u lành tính của mô thần kinh ở lưỡi, môi và xuyên suốt đường tiêu hoá. Đây là dấu hiệu sớm nhất và gặp ở 95 – 98% bệnh nhân MEN 2B.
• Các rối loạn tiêu hoá gây ra bởi những bất thường về thần kinh của đường tiêu hoá gặp ở 75 – 90% trường hợp.
• Các bất thường về cơ, khớp và cột sống gặp ở 95% bệnh nhân.
• Các biến dạng khuôn mặt điển hình bao gồm sưng môi và dày mí mắt gặp ở 75 – 90% trường hợp.
• PHPT chỉ xảy ra ở thể MEN 2A, không có ở thể MEN 2B.

Nguyên nhân đa u tuyến nội tiết tuýp 2

Nguyên nhân của MEN 2 là một khiếm khuyết gen được gọi là RET nằm trên nhiễm sắc thể 10q11.2. Khiếm khuyết này dẫn đến nhiều khối u xuất hiện ở cùng một người, nhưng không nhất thiết cùng một lúc.²

MEN 2 di truyền qua các thế hệ trong gia đình (đột biến mang tính gia đình), hoặc có thể do sự thay đổi di truyền tự phát (đột biến mới), xảy ra ngẫu nhiên không có lý do rõ ràng ở cấp độ phôi.

Triệu chứng lâm sàng

Hệ thống nội tiết là mạng lưới các tuyến tiết ra hormone vào máu để đến các mô và cơ quan đích trong cơ thể. Hormon là các phân tử hoạt động, thông qua liên kết của chúng với các thụ thể tại tế bào đích, điều chỉnh các quá trình trao đổi chất và các hoạt động sống của cơ thể, bao gồm: điều chỉnh nhịp tim, nhiệt độ cơ thể và huyết áp. Biểu hiện lâm sàng tuỳ thuộc vào biểu hiện u tại vị trí cơ quan đích.⁵

Biểu hiện triệu chứng cũng như diễn tiến của MEN 2 có thể khác nhau ở từng bệnh nhân, ngay cả giữa các thành viên trong gia đình. Một số bệnh nhân chỉ có triệu chứng nhẹ, trong khi một số lại diễn tiến nặng, có thể đe doạ tính mạng. Tương tự thời điểm khởi phát triệu chứng có thể xảy ra ở nhiều lứa tuổi khác nhau từ khi còn nhỏ tuổi hoặc cho đến khi trưởng thành.

Đối với đa u tuyến nội tiết tuýp 2A^5 6

Ung thư tuyến giáp dạng tủy (MTC)

MTC khởi phát sớm từ thời thơ ấu. Nếu không được phát hiện thì hầu hết các BN đến độ tuổi 15 – 20 sẽ phát triển thành một khối u hoặc đau ở vùng cổ.

U tuỷ thượng thận (PHEO)

PHEO có biểu hiện tăng huyết áp cơn, tăng huyết áp khó kiểm soát. Bệnh nhân có thể kèm theo đau đầu, đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, vã mồ hôi trong cơn tăng huyết áp. Hầu hết PHEO trong MEN 2A là lành tính, tuy nhiên khoảng 4% có thể ác tính. U tủy thượng thận xảy ra ở MEN 2 thường sản xuất epinephrine không tương xứng với norepinephrine, trái ngược với các trường hợp lẻ tẻ.

Cường cận giáp nguyên phát (PHPT)

PHPT trong đa u tuyến nội tiết tuýp 2A thường nhẹ và không có triệu chứng. Nếu có thì bệnh nhân thường biểu hiện triệu chứng do tăng canxi máu như: khát nước, uống nhiều nước, đi tiểu nhiều, sụt cân, da khô, mệt mỏi, trầm cảm, lú lẫn, táo bón, đau nhức xương, gãy xương bất thường, sỏi thận, đau cơ,…

Ngoài MEN 2A điển hình, còn có các biến thể khác, cực kì hiếm, có những triệu chứng lâm sàng đặc trưng gợi ý:

1. MEN 2A kết hợp thoái hoá lichen dạng tinh bột dưới da.

Biểu hiện: da phát ban có vảy, ngứa do sự tích tụ của amyloids dưới da.

• Vị trí thường gặp ở lưng.
• Triệu chứng cải thiện khi tiếp xúc với ánh nắng mặt trời và xấu hơn trong giai đoạn căng thẳng.
• Một số trường hợp có thể biểu hiện khi còn trẻ, vì vậy được xem là dấu hiệu chẩn đoán sớm hội chứng này.

2. MEN 2A kết hợp với bệnh phình đại tràng bẩm sinh (Hirschsprung).

Các triệu chứng: táo bón, nôn, chán ăn, đầy hơi, chướng bụng, không tăng cân ở trẻ.

Đối với u tuyến nội tiết tuýp 2B^5 7

Ung thư tuyến giáp dạng tuỷ xuất hiện sớm và nặng hơn so với MEN 2A. Hầu hết khối u ở tuyến giáp đã xuất hiện ở độ tuổi trẻ em.

U tuỷ thượng thận biểu hiện lâm sàng tương tự như trong MEN 2A.

U thần kinh niêm mạc: là dấu hiệu sớm nhất và có ở hầu hết bệnh nhân. Biểu hiện mí mắt dày và bị lộn ra ngoài, phì đại môi lan toả, trẻ thường không có nước mắt.

Các bất thường trên đường tiêu hoá: táo bón, tiêu chảy, chướng bụng, chậm phát triển,…

Các bất thường trên hệ xương khớp:

• Dị tật cột sống (ưỡn lưng, gù, vẹo cột sống).
• Trật các sụn đầu trên xương đùi, xương sọ dài (sọ hình thuyền).
• Bàn chân lõm hay vẹo trong.
• Kiểu hình Marfan (vóc dáng gầy cao, tay, chân thon dài bất thường) có ở hầu hết bệnh nhân.

Chẩn đoán đa u tuyến nội tiết tuýp 2

Hỏi bệnh sử chi tiết và tiền sử gia đình, khám lâm sàng, xác định các đặc điểm đặc trưng của các khối u liên quan trong MEN 2 góp phần hữu ích trong việc chẩn đoán.^5 6 7

Các điểm đặc trưng của MEN 2A là sự hiện diện của hai hay nhiều khối u nội tiết cụ thể là MTC, PHEO và PHPT.^5 6

Các đặc điểm chẩn đoán của MEN 2B bao gồm MTC, PHEO và hoặc u thần kinh nội tiết, cũng như các biểu hiện bất thường bên ngoài như kiểu hình Marfan.^5 7

Ung thư tuyến giáp dạng tủy thể di truyền trong gia đình (FMTC) được chẩn đoán ở những người chỉ mắc MTC trong ít nhất bốn thành viên gia đình, mà không có sự hiện diện của các triệu chứng khác liên quan đến MEN 2A hoặc 2B.⁵

Các xét nghiệm hỗ trợ chẩn đoán đa u tuyến nội tiết tuýp 2:^5 6 7

• Xét nghiệm máu: canxi máu, phospho máu, PTH, ALP, calcitonin, metanephrine, normetanephrine máu.
• Xét nghiệm nước tiểu: catecholamine niệu.
• Hình ảnh học: CT scan bụng, MRI bụng, xạ hình MIBG, xạ hình tuyến giáp, siêu âm tuyến giáp.
• Xét nghiệm khác: tế bào học tuyến giáp, tế bào học tuyến thượng thận.
• Xét nghiệm di truyền: xét nghiệm đột biến gen RET là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định MEN 2. Đột biến trong gen RET được tìm thấy ở hơn 95% gia đình mắc MEN 2A hoặc MEN 2B, và ở hơn 85% gia đình mắc FMTC.³

Điều trị đa u tuyến nội tiết tuýp 2

Việc điều trị cần sự phối hợp đa chuyên khoa bao gồm: bác sĩ nội tiết, phẫu thuật, chuyên khoa ung bướu và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khác. Mục đích để lập ra kế hoạch điều trị một cách có hệ thống và toàn diện.

Việc điều trị với mục tiêu giải quyết triệu chứng của từng loại u cụ thể trên từng bệnh nhân. Các phương pháp và phác đồ điều trị phụ thuộc nhiều yếu tố: triệu chứng lâm sàng, diễn tiến của khối u, tổng trạng bệnh nhân.

Ung thư tuyến giáp dạng tủy (MTC)^{2 5 6 7}

Cắt tuyến giáp toàn phần được chỉ định cho hầu hết các bệnh nhân MEN 2. Phẫu thuật cắt tuyến giáp toàn phần thường được thực hiện như một biện pháp phòng ngừa, ngay cả khi ung thư hoặc tăng sản tế bào C của tuyến giáp chưa phát triển.

Tuổi thực hiện phẫu thuật cắt tuyến giáp có thể khác nhau tùy thuộc vào loại MEN 2 cụ thể và đột biến RET. Theo American Thyroid Association – ATA (Hiệp hội tuyến giáp Hoa Kỳ), các khuyến nghị về thời điểm cắt tuyến giáp toàn phần dự phòng, và mức độ của cuộc phẫu thuật dựa trên đột biến gen RET được phân thành như sau:⁸

• Nguy cơ rất cao: cắt tuyến giáp toàn phần dự phòng được chỉ định trong năm đầu tiên, hoặc những tháng đầu đời. Dựa trên thảo luận với bác sĩ nội tiết, phẫu thuật và cha mẹ của bệnh nhân.
• Nguy cơ cao: cắt tuyến giáp toàn phần dự phòng được chỉ định trước 5 tuổi, dựa trên nồng độ calcitonin trong máu.
• Nguy cơ trung bình: cắt tuyến giáp toàn phần dự phòng được chỉ định khi nồng độ calcitonin máu tăng cao, hoặc phẫu thuật lúc nhỏ nếu cha mẹ không muốn đánh giá theo dõi trong một thời gian dài sau đó.

Việc phẫu thuật cắt tuyến giáp gần như thường quy đối với bệnh nhân đa u tuyến nội tiết tuýp 2A. Bệnh nhân có thể phải đối mặt với một số nguy cơ hậu phẫu như: chảy máu, nhiễm trùng, suy giáp, suy cận giáp, khàn tiếng,…

Sau phẫu thuật, hầu hết bệnh nhân sẽ được bổ sung hormone tuyến giáp suốt đời.

Cường cận giáp nguyên phát (PHPT)

PHPT chỉ xảy ra ở thể đa u tuyến nội tiết tuýp 2A. Đa số triệu chứng thường nhẹ.^{2 5}

Cắt tuyến cận giáp dự phòng không khuyến cáo ở bệnh nhân không có triệu chứng của PHPT. Thay vào đó, bệnh nhân sẽ được theo dõi về sinh hoá như canxi máu, chức năng thận và mật độ xương mỗi 1 – 2 năm.²

Phẫu thuật cắt u tuyến cận giáp được chỉ định cho những bệnh nhân có biểu hiện rõ ràng trên lâm sàng, gây triệu chứng cường cận giáp.^2 6

U tuỷ thượng thận (PHEO)^{2 5 6 7}

Phẫu thuật cắt tuyến thượng thận hai bên được khuyến cáo ở những trường hợp sau:

• Bệnh nhân có PHEO ở cả hai bên.
• Bệnh nhân có PHEO ở một bên, nhưng có tiền sử có khối u hai bên ở một trong các thành viên trong gia đình.

Bác sĩ có thể chỉ định phẫu thuật cắt u thượng thận một bên ở những bệnh nhân có PHEO một bên và bên còn lại bình thường.

Trước khi phẫu thuật cắt u thượng thận, bệnh nhân nên được điều trị ổn định huyết áp với chẹn alpha, sau đó là chẹn beta. Bù glucocorticoid trước và sau khi phẫu thuật tuỳ vào phác đồ của từng trung tâm.

Lưu ý: Trước khi tiến hành bất kỳ cuộc phẫu thuật nào, người bệnh nên được thực hiện sàng lọc sự có mặt của PHEO. Vì nguy cơ bị tăng huyết áp khó kiểm soát trong lúc mổ, có thể ảnh hưởng đến tính mạng bệnh nhân.

Điều trị khác

Khi MTC lan rộng hoặc PHEO ác tính thì liệu pháp hóa trị hoặc xạ trị có thể được sử dụng. Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) đã phê duyệt hai chất ức chế thyrosin kinase (TKI) dùng đường uống, bao gồm caprelsa (vandetanib) vào năm 2011 và cabometyx (cabozantinib) vào năm 2012, để điều trị bệnh nhân tiến triển nặng MTC.⁸

Theo dõi và sàng lọc bệnh

Ở tất cả những thành viên bị ảnh hưởng trong gia đình có đa u tuyến nội tiết tuýp 2. Việc theo dõi và sàng lọc hàng năm nên bắt đầu từ thời trẻ em.³

• PHPT: xét nghiệm máu định lượng canxi ion hoá và PTH đối với bệnh nhân MEN 2A.
• PHEO: hỏi triệu chứng, đo huyết áp, nhịp tim, xét nghiệm metanephrine và normetanephrine máu.
• Chụp MRI hoặc CT scan bụng để phát hiện u tuỷ thượng thận, lặp lại sau 4 – 5 năm hoặc khi phát hiện nồng độ catecholamine hoặc metanephrine bất thường.

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2 có phòng ngừa được không?

MEN 2 có bản chất là bệnh di truyền, liên quan đến đột biến gen vì thế cho đến hiện nay không có cách nào để phòng ngừa sự xuất hiện của bệnh. Tuy nhiên các xét nghiệm sàng lọc về di truyền sẽ giúp các bác sĩ chẩn đoán sớm và quản lý bệnh một cách hiệu quả hơn.

Nếu trong gia đình có người mắc MEN 2 thì tư vấn xét nghiệm di truyền được khuyến khích cho các thân nhân trực hệ còn lại trong gia đình và bất kì thành viên nào có triệu chứng liên quan.

Ngoài ra, chẩn đoán di truyền trước cấy ghép và lấy mẫu biểu mô màng đệm hoặc chọc ối cũng được sử dụng trong chẩn đoán trước sinh ở những người nghi ngờ.

Đa u tuyến nội tiết tuýp 2 là hội chứng di truyền hiếm gặp. Hy vọng thông qua bài viết này, các bạn sẽ có cái nhìn rõ ràng hơn về căn bệnh này. Nếu có các dấu hiệu bất thường nghi ngờ hội chứng này, hãy đến gặp bác sĩ để phát hiện và chẩn đoán kịp thời nhé!